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Reversible HER2 antibody-drug conjugate–induced ocular toxicity

Published:March 13, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jcjo.2021.02.028

      Abstract

      Purpose

      To report 3 cases of reversible epitheliopathy induced by A166—a human epidermal growth factor receptor (HER2)-targeted antibody-drug conjugate (ADC) therapy for resistant HER2 tumours.

      Methods

      Advanced HER2 tumour patients were enrolled in A166 phase I/II clinical trial using Bayesian logistic regression model dose escalation. Key exclusion criteria were ≥grade 2 (G2) corneal pathology, severe organ disease, and other cancer therapy within 4 weeks. Eye exams were performed at baseline, regularly scheduled intervals, and additionally upon A166-induced ocular symptoms. Topical therapy with autologous serum tears (ASTs) was implemented based on visual acuity, symptoms, and slit lamp exam. A166 was withheld if ≥G2 ocular toxicity developed; if status improved to ≤G1, A166 therapy was resumed. Visual acuity, corneal exam, and subjective comfort were recorded.

      Results

      After ≥2 cycles of A166, 6 eyes of 3/23 enrolled patients developed whorl pattern epitheliopathy suggestive of limbal stem cell (LSC) dysfunction requiring cessation of A166 despite positive tumour response. Patients 1 and 3 received 3.6 mg/kg A166 dose, and patient 2 received 3.0 mg/kg. Topical steroids (2/4 eyes) failed to improve epitheliopathy. Adding ASTs improved vision, ocular comfort, and whorl pattern epitheliopathy in 6/6 eyes within 3 weeks. Patient 1 continues to improve on ASTs; patient 2 withdrew from the study; and patient 3 resumed A166 therapy.

      Conclusion

      A166 precipitates LSC dysfunction-like epitheliopathy. Combination therapy including aggressive lubrication, withholding drug, and ASTs help reverse toxicity. Recognizing that ADC-induced epitheliopathy can respond to ocular management may enable cancer patients to continue lifesaving therapy.

      Résumé

      Objectif

      Présenter 3 cas d’épithéliopathie réversible causée par l'A166 — conjugué anticorps-médicament (CAM) formé d'un médicament et d'un anticorps anti-HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) — administré dans le traitement de tumeurs résistantes exprimant HER2.

      Résultats

      Des patients qui présentaient une tumeur exprimant HER2 à un stade avancé ont été admis à une étude clinique de phase I/II sur l'A166 au cours de laquelle l'augmentation de la dose s'appuyait sur un modèle de régression logistique bayésienne. Voici les critères d'exclusion clés : pathologie de la cornée de grade ≥ 2, atteinte organique grave et autre traitement anticancéreux au cours des 4 semaines précédentes. Les examens oculaires ont été réalisés au départ, à intervalles réguliers pendant le traitement et lors de l'apparition de symptômes oculaires causés par l'A166. L'instillation de collyres à base de sérum autologue (CSA) a été mise en œuvre en fonction de l'acuité visuelle, des symptômes oculaires et des résultats de l'examen à la lampe à fente. L'administration d'A166 était interrompue en présence d'une toxicité oculaire de grade ≥ 2; si l’état s'améliorait (≤ G1), on recommençait l'administration d'A166. L'acuité visuelle, les résultats de l'examen de la cornée et le confort subjectif ont été notés.

      Résultats

      Après ≥ 2 cycles d'A166, 6 yeux de 3 des 23 patients de l’étude ont commencé à présenter une épithéliopathie « verticillée » évoquant un dysfonctionnement des cellules souches limbiques (CSL) qui a commandé l'arrêt du traitement par l'A166, malgré une réponse tumorale positive. Les patients 1 et 3 avaient reçu une dose de 3,6 mg/kg d'A166, tandis que le patient 2 avait reçu une dose de 3,0 mg/kg. Les stéroïdes topiques (2 yeux sur 4) n'ont pas été en mesure de réduire l’épithéliopathie. L'ajout de CSA a permis d'améliorer la vision, le confort oculaire et l’épithéliopathie « verticillée » dans 6 yeux sur 6 après 3 semaines. L’état du patient 1 a continué de s'améliorer sous l'effet du CSA; le patient 2 s'est retiré de l’étude; et le patient 3 a recommencé à recevoir l'A166.

      Conclusion

      L'A166 entraîne une épithéliopathie qui s'apparente à un dysfonctionnement des CSL. L'interruption du traitement, jumelée à une lubrification énergique et à l'instillation de CSA, contribue à faire régresser la toxicité. Il convient de reconnaître que l’épithéliopathie causée par les CAM peut répondre à la prise en charge oculaire, de sorte que des patients souffrant d'un cancer puissent continuer à recevoir un traitement vital.
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